Vulnerability for Cocaine Dependence

Vulnerability for Cocaine Dependence. Involvement of µ-opioid receptors, Heidi M.B. Lesscher:
€ 25,00 ; 190 blz. ; ISBN 90-805415-8-3
(vanaf 20 januari leverbaar)

Vulnerability for Cocaine Dependence is de handelseditie van het proefschrift van Heidi M.B. Lesscher die daar op op 20 januari op hoopt te promoveren.

Drugsverslaving is een belangrijk medisch probleem in onze maatschappij, waarvoor slechts beperkte behandelingsmethoden beschikbaar zijn. Het is interessant dat individuele verschillen bestaan in het risico verslaafd te raken na drugsgebruik. De positieve euforische effecten van een stof bij initieel drugsgebruik is waarschijnlijk een belangrijke bepalende factor voor het risico van herhaling van drugsgebruik en uiteindelijk op afhankelijkheid van de stof, of wel, tot drugsverslaving. Met behulp van zelftoediening kunnen de positieve bekrachtigende (reinforcing) effecten van verslavende stoffen in knaagdiermodellen bestudeerd worden. Studies die van dit model gebruik hebben gemaakt toonden aan dat het endogene opioid systeem bijdraagt aan de positieve reinforcing werking van onder meer cocaïne.

Het primaire doel van de studies beschreven in haar proefschrift was om de rol van de µ-opioid receptor in cocaïne reinforcement en de daaraan ten grondslag liggende mechanismen te bestuderen. Met behulp van knockout muizen voor de µ-opioid receptor is een cruciale rol van µ-opioid receptoren aangetoond: cocaïne zelftoediening was sterk verminderd in deze muizen. Ter controle zijn dezelfde muizen getest op hun acute locomotor respons op cocaïne niet-verslavingsgerelateerd) alsmede op cocaine-geinduceerde gedragssensitizatie, dat lange-termijn effecten van cocaine weerspiegeld die betrokken zijn bij het daadwerkelijk verslaafd raken. De acute en de gesensitizeerde respons op cocaïne zoals gemeten in een open veld waren vergelijkbaar met controle muizen.

 


De µ-opioid receptor blijkt dus een belangrijke en specifieke rol te spelen in cocaïne reinforcement. Dit betekent dat variatie in µ-opioid receptoren inderdaad een risico kan vormen voor cocaïne verslaving. De overige experimenten beschreven in mijn proefschrift gaan in op aspecten van het neurobiologisch mechanisme via welke µ-opioid receptoren cocaïne reinforcement moduleren. In vitro experimenten lieten zien dat in het ventrale tegmentum, volgens eerdere studies het gebied via welke opioid receptoren cocaïne reinforcement moduleren, is activiteit van de µ-opioid receptor gekoppeld aan de ERK1/2 signaaltransductie route. Verder is met behulp van electrophysiologie aangetoond dat GABAerge inhibitie op dopamine neuronen in het ventrale tegmentum versterkt is in µ-opioid receptor knockout muizen, hetgeen ten grondslag kan liggen aan de verminderde cocaïne zelftoediening door deze muizen.

Gezien de anatomische en functionele interacties tussen het opioid en het dopamine (DA) systeem, dat op zijn beurt zou kunnen bijdragen aan cocaïne reinforcement, is gekeken naar het effect van afwezigheid van µ-opioid receptoren (knockout muis) dan wel over-expressie van de µ-opioid receptor (chronisch naltrexone behandeling, leidt tot 80, 39 en 11% toename in µ-, d- en ?-opioid receptoren) op de expressie van DA receptorenWe vonden geen verschil in de DA D1 noch D2 receptoren, maar de DA D3 receptor was verlaagd in de µ-opioid receptor knockout muis. Echter, cocaïne reinforcement lijkt niet gemedieerd te worden door de D3 receptor, dat eerder een rol lijkt te spelen in hunkering naar cocaine. Verder is gekeken naar DA-gemedieerd gedrag: activiteit in het open veld. De µ-opioid receptor knockout muis was minder actief terwijl chronisch NTX behandelde muizen juist actiever waren ten opzichte van hun controles in het onbekende open veld. Dit kan duiden op verschillen in het DA systeem, hetgeen het belang van goede controles, met name voor activiteit, in cocaïne zelftoediening onderstreept.

Samenvattend geven de resultaten beschreven in haar proefschrift Vulnerability for Cocaine Dependence aan, dat variatie in de µ-opioid receptor inderdaad een mogelijke risicofactor voor verslaving is.