Glucocorticoid access to the brain Glucocorticoid access to
the brain. Involvement of the efflux transporter P-glycoprotein, A.M.
Karssen: Glucocorticoid access to the brain is de handelseditie van het proefschrift van A.M. Karssen die 30 oktober daarop promoveerde. Glucococorticoïd hormonen
spelen een onmisbare rol in de respons op stress. Stress-gerelateerde
ziekten zoals depressie zijn vaak geassocieerd met afwijkingen in de secretie
van deze 'stresshormonen'. Stress activeert het brein en stimuleert de
bijnier glucocorticoïden uit te scheiden. Op hun beurt hebben deze
hormonen weer effecten in de hersenen. Ze moduleren het functioneren van
neuronen en brengen veranderingen in gedrag teweeg. Derhalve kan regulering
van hun toegang tot de hersenen van grote invloed zijn. Het doel van de studies beschreven
in Karssens proefschrift was uit te zoeken wat de rol van het P-glycoproteïne
is in het reguleren van de toegang van endogene en synthetische glucocorticoïden
tot de hersenen. Met knock-out muizen die deze efflux transporter missen,
is gekeken naar de opname van verschillende glucocorticoïden in de
hersenen. Deze experimenten laten zien dat het synthetische hormoon prednisolon,
maar ook het natuurlijke menselijke hormoon cortisol moeizaam het brein
binnendringen. Opmerkelijk is dat de opname van het muiseigen hormoon
corticosteron niet belemmerd wordt. P-glycoproteïne lijkt dus
een cruciale rol te spelen als intermediair tussen de hersenen en de rest
van het lichaam door de opname van glucocorticoïden in de hersenen
te belemmeren. Dit heeft tot gevolg dat de effecten van glucocorticoïden
minder sterk zijn in het brein dan in de rest van het lichaam. Dit wordt
bevestigd door experimenten waarin ratten behandeld zijn met lage doses
van het synthetische glucocorticoid dexamethason. Lage concentraties dexamethason
dringen moeizaam in de hersenen door. Maar deze concentraties zijn effectief
genoeg om de corticosteron-secretie op het niveau van de hypofyse, een
klier die buiten de BHB ligt, te onderdrukken. Dit leidt dit tot een hersen-selectieve
depletie van glucocorticoïden. De studies zoals beschreven
in dit proefschrift laten zien dat efflux transporters zoals P-glycoproteine
op de bloed-hersen barriere een belangrijke rol spelen in de regulering
van de toegang van glucocorticoid hormonen tot de hersenen. Van grote
praktische betekenis is dat blootstelling van de hersenen aan overmaat
cortisol mogelijk beperkt wordt door behandeling met lage doseringen dexamethason.
Deze aanpak is van belang bij stress-gerelateerde ziekten die gekenmerkt
worden door hypercortisolemie, zoals depressie. |