Glucocorticoid access to the brain

Glucocorticoid access to the brain. Involvement of the efflux transporter P-glycoprotein, A.M. Karssen:
€ 25,00 ; 200 blz. ; ISBN 90-805415-7-5
(vanaf 1 november leverbaar)

Glucocorticoid access to the brain is de handelseditie van het proefschrift van A.M. Karssen die 30 oktober daarop promoveerde.

Glucococorticoïd hormonen spelen een onmisbare rol in de respons op stress. Stress-gerelateerde ziekten zoals depressie zijn vaak geassocieerd met afwijkingen in de secretie van deze 'stresshormonen'. Stress activeert het brein en stimuleert de bijnier glucocorticoïden uit te scheiden. Op hun beurt hebben deze hormonen weer effecten in de hersenen. Ze moduleren het functioneren van neuronen en brengen veranderingen in gedrag teweeg. Derhalve kan regulering van hun toegang tot de hersenen van grote invloed zijn.
Om de receptoren in de hersenen, via welke het signaal wordt doorgegeven, te bereiken, moeten glucocorticoïden de bloed-hersen barrière (BHB) passeren. Op deze barrière bevindt zich P-glycoproteïne, een transporteiwit dat onder meer de opname van het synthetisch glucocorticoid dexamethason in het brein belemmert.

Het doel van de studies beschreven in Karssens proefschrift was uit te zoeken wat de rol van het P-glycoproteïne is in het reguleren van de toegang van endogene en synthetische glucocorticoïden tot de hersenen. Met knock-out muizen die deze efflux transporter missen, is gekeken naar de opname van verschillende glucocorticoïden in de hersenen. Deze experimenten laten zien dat het synthetische hormoon prednisolon, maar ook het natuurlijke menselijke hormoon cortisol moeizaam het brein binnendringen. Opmerkelijk is dat de opname van het muiseigen hormoon corticosteron niet belemmerd wordt.
Corticosteron komt ook voor in de mens, zei het in veel lagere concentraties dan cortisol. Gezien hun vergelijkbare eigenschappen wordt altijd aangenomen dat corticosteron nauwelijks een eigen rol speelt in de mens. Uit in vitro proeven met het humane P-glycoproteïne blijkt echter dat ook het humane eiwit niet in staat is corticosteron maar wel cortisol te transporteren. Dit opmerkelijke verschil suggereert dat corticosteron makkelijker in de hersenen kan worden opgenomen en dus een belangrijkere rol kan spelen in de hersenen dan totnogtoe aangenomen. Deze suggestie wordt verder onderbouwd door de zesmaal hogere corticosteron/cortisol ratio in de hersenen dan in het plasma, zoals met behulp van massa-spectrometrie is vastgesteld in humane postmortem hersenmonsters en plasmamonsters.

P-glycoproteïne lijkt dus een cruciale rol te spelen als intermediair tussen de hersenen en de rest van het lichaam door de opname van glucocorticoïden in de hersenen te belemmeren. Dit heeft tot gevolg dat de effecten van glucocorticoïden minder sterk zijn in het brein dan in de rest van het lichaam. Dit wordt bevestigd door experimenten waarin ratten behandeld zijn met lage doses van het synthetische glucocorticoid dexamethason. Lage concentraties dexamethason dringen moeizaam in de hersenen door. Maar deze concentraties zijn effectief genoeg om de corticosteron-secretie op het niveau van de hypofyse, een klier die buiten de BHB ligt, te onderdrukken. Dit leidt dit tot een hersen-selectieve depletie van glucocorticoïden.
In ratten die gedurende drie weken met lage doses dexamethason behandeld zijn, zijn glucocorticoid effecten in de hersenen inderdaad zwak vergeleken met effecten in de periferie. Sommige effecten op genexpressie in de hersenen zijn zelfs tegengesteld aan effecten van hoge doses dexamethason, die wel in voldoende mate het brein binnendringen.

De studies zoals beschreven in dit proefschrift laten zien dat efflux transporters zoals P-glycoproteine op de bloed-hersen barriere een belangrijke rol spelen in de regulering van de toegang van glucocorticoid hormonen tot de hersenen. Van grote praktische betekenis is dat blootstelling van de hersenen aan overmaat cortisol mogelijk beperkt wordt door behandeling met lage doseringen dexamethason. Deze aanpak is van belang bij stress-gerelateerde ziekten die gekenmerkt worden door hypercortisolemie, zoals depressie.